卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）其整体发病率为1%～2%[1]，较以往有上升趋向，且越来越多年轻女性被诊断为此病。但该病致病因素多，发病机理复杂，目前尚无十分满意的治疗方案。明确不同的病因及致病机制，选取最适合的治疗方案尤为重要。本文通过全面阅读文献，探讨和分析POF各种病因及致病机制，研读并总结各种治疗方案，现将近年病因研究及治疗进展作如下综述。

1 遗传因素

1.1 染色体异常表达与POF

染色体异常表达是POF的主要致病原因，目前最常见为X染色体损伤[2]，表现为各种结构畸变和数目畸变。X染色体整体或区域的缺失、损伤或嵌合均可引发卵子障碍，导致POF。其中最常见的异常类型为核型表现为45，X0的特纳综合征伴POF，其短臂上的基因异常引起体形上的改变，长臂上的基因异常则影响卵巢功能。此外，X染色体与常染色体也可发生倒位、异位等畸变而引起POF。如X-常染色体平衡易位分裂XPNPEP2基因。

1.2 基因异常表达与POF

X染色体臂是决定卵巢生长发育所必需的完整区域，尤其是长臂上存在着很多导致POF的关键基因，其中POF-1与POF-2是关系最密切的2个基因位点，其上基因的突变、扭转异位、倒置等异常表达都可影响卵巢功能。FMR1又称POF1其CGG异常扩增达到全突变时子女会患脆性X综合征。研究显示X-脆性染色体前突变携带者比普通人POF的发生率高[3]。此外，X染色体上的锌指结构基因缺失会也影响生殖细胞的发生、迁移过程而引发POF。动物实验表明，敲除该基因的雌性幼鼠出现卵泡数量减少，成年后出现生殖能力下降、生育周期缩短的现象。

常染色体上亦存在很多调控卵巢功能的基因。如促性腺激素受体基因突变会导致相应受体功能异常，导致作为第一信使的促性腺激素不能充分传导下去而干扰卵泡成熟；亦会使促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）含量升高影响而影响卵泡发育。如Foxo3a可能会抑制原始卵泡激活，其下调可能会直接影响卵母细胞和卵泡生长发育。POLR3H基因错义突变可表现Foxo3a低表达[4]。

另外在某些疾病伴有POF的患者身上同时发现个别重要基因突变现象。如FOXL2的一种新杂合c突变可能是小睑裂综合征伴不孕的原因[5]。FOXL2基因在维持卵巢功能方面有重要作用，又是小睑裂综合征的致病基因，其Ⅰ型病患常表现为眼睑异常伴POF，Ⅱ型病患无POF表现。

此外还发现，NANOS3基因突变后可通过影响原始生殖细胞迁移和扩增引发POF；HFM1、SYCE1、STAG3等基因突变后，可通过影响卵母细胞同源配对和重组影响卵泡减数分裂过程而引发POF。

1.3 转化生长因子β超家族成员表达异常于POF

转化生长因子β超家族具有调节胚胎发育[6]、参与细胞增值与分化、调控细胞凋亡等重要作用。其生长分化因子（growth differentiation factors，GDFs）、抗苗勒激素（anti-Mllerian hermone，AMH）、抑制素（inhibin，INH）等成员对卵泡起着重要的调控作用。GDF9-B与GDF9二者结构同源，功能相似，且均可单独或协同作用，而影响卵巢颗粒细胞的调节，参与卵泡生长和固醇类激素生成过程。若GDF9-B发生缺失等突变后，则发生卵泡细胞的增殖、分化调节异常。INH可调节卵泡生长发育和募集。若INH基因突变则可能出现INH减少及活性降低等现象，导致FSH分泌增多和卵泡募集增多，最终出现卵泡过早耗竭导致POF。AMH可用于POF早期筛查[7]。它主要由卵泡颗粒细胞产生，有调节细胞生长发育的作用，可抑制卵泡的募集和生长，防止卵泡的过早耗竭。若AMH基因表达异常，可使AMH分泌减少或零分泌，对FSH的抑制作用减轻，出现卵泡的生长过快、募集增多等卵泡过早耗竭现象。

1.4 线粒体异常及端粒和端粒酶异常

高水平活性氧和自由基可诱导线粒体DNA突变[8]，促使颗粒细胞与卵泡细胞凋亡；又可使端粒缩短和改变端粒酶活性，产生干扰颗粒细胞生长发育和降低卵母细胞质量的作用。以上改变可能加速卵泡衰竭及卵巢老化，而引发POF。此外，Mfn2异常表达则通过调控线粒体功能而影响卵巢功能，从而引发细胞凋亡，造成POF[9]。

2 免疫因素

2.1 POF伴随免疫系统疾病及自身免疫性抗体

免疫因素约占POF病因的20%，免疫性POF或可伴随不少于2种的自身免疫系统疾病，最常见的是甲状腺疾病（桥本甲状腺炎多见），其次是肾上腺疾病，亦可伴随系统性红斑狼疮、1型糖尿病等[10]。

抗卵巢抗体（antiovarian antibodise，AOAB）以卵巢各种胞浆成分为靶抗原，约半数POF患者血检可发现AOAB阳性。健康女性体内存亦在非致病量的清除机体衰老细胞的非致病性 AOAB。当机体免疫细胞异常表达引发过度抗原-抗体反应时，会抑制卵泡发育，导致卵泡过度闭锁，造成 POF。亦有透明带抗体与卵母细胞透明带结合，干扰颗粒细胞间信息交流、抑制卵泡发育、促使卵泡闭锁。