复发性流产(Recurrent Spontaneous Abortion，RSA)是常见的人类生殖疾病，发病率呈上升趋势。RSA病因主要有遗传、内分泌、免疫、解剖、血栓前状态、营养及环境因素等。近几年RSA相关共识及指南的推出对临床工作有很大指导作用，但对于不明原因RSA的研究仍需要多学科不断的深入研究。随着生殖遗传学的发展，针对RSA夫妇染色体核型异常、胚胎染色体异常、基因多态性及基因突变和精子DNA完整性与RSA的研究有很多进展，综述如下。

一、染色体异常

1.夫妇染色体核型异常：RSA夫妇中染色体约2%～8%存在异常，其中结构性染色体异常最常见[1]。一项纳入1 510对RSA夫妇的研究中，染色体结构异常是染色体数目异常的8倍(89% vs. 11%)，染色体结构异常以相互易位为主，其他还包括罗伯逊易位、倒位、重复和缺失等[2]。目前，由夫妇染色体异常引起的流产风险已经明确，临床上妊娠前的遗传咨询体系也已经规范。随着辅助生殖技术的发展，对于由夫妇任一方或双方染色体异常而造成的RSA，可以通过胚胎植入前遗传学检测筛选出具有正常染色体核型的胚胎进行种植，将过去的产前诊断由胎儿阶段提前到胚胎阶段从而规避遗传风险、减少流产的发生[3-4]。

2.胚胎染色体异常：RSA患者中胚胎绒毛染色体异常约为29%～50%。胚胎染色体异常主要为染色体数目异常，约占染色体异常的90%，其中常染色体三体多见，常见的有13、16、22、21、15、18和2号染色体三体，16号染色体三体具有高度致死性且检出率最高[5]。染色体数目异常还有多倍体和单体异常，多倍体常见核型有69，XXY和69，XYY，单体型常见的为45，X即特纳综合征(Turner syndrome)。胚胎染色体结构异常约占染色体异常的8%。胚胎性染色体异常与RSA有关，大Y染色体异常主要来自脱氧核糖核酸(DNA)过多重复造成遗传物质增加从而使胚胎发育异常。X染色体的不对称失活及低频率X单体嵌合体的异常发生率较高，有研究认为携带缺陷X染色体的女性与RSA相关[6]。

二、基因突变及多态性

1.血栓形成(易栓症)相关的基因：50%～70%遗传性的血栓前状态都是由凝血因子V莱顿(Factor V Leiden，FVL)基因和凝血因子Ⅱ(FⅡ)即凝血酶原突变导致的，但比较严重和少见的遗传性血栓前状态是由抗凝血酶、蛋白S(PS)、蛋白C(PC)、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)及膜联蛋白A5(ANXA5)等基因突变引起的。FVL基因碱基发生错义突变(1 691G>A)导致FVL基因灭活速度减慢，活化的PC无法发挥作用，使FⅡ复合物和凝血酶的生成增多造成体内血液高凝状态。多项研究发现，胎盘血管内微血栓形成使胎盘梗死及胎盘灌注不足，可造成胎盘介导的妊娠并发症及胎儿丢失的发生[7-8]。近期有一项荟萃分析证实了FVL(1 691G>A)突变是增加RSA风险的遗传因素[9]。FⅡ国内外研究最多的是GA基因，3’UTR(20 210G>A)突变导致其在基因水平和蛋白水平表达增加，从而加重了妊娠的相对高凝状态并导致血栓形成。Gao等[10]研究发现，在欧洲人群中GA基因(20 210G>A)突变与RSA显著相关。另外，FⅡ基因突变与其它基因多态的协同作用将增加血栓风险。凝血因子(F)是在凝血级联反应中的纤维蛋白稳定因子，F的G103T、C1694T及A614T多态性与RSA相关[11]。凝血因子Ⅶ(FⅦ)主要参与并激活外源性凝血途径，FⅦGln353等位基因突变对RSA的发生有可能起保护作用，当突变的FⅦGln353等位基因存在时可使FⅦ的浓度和活性下降，从而降低凝血级联反应强度并减少血栓形成的风险[12]。PC和PS都是维生素K依赖性糖蛋白。PS是PC的辅因子，PC是凝血主要的生理抑制剂。在血栓调节蛋白及PS存在的情况下，PC被凝血酶激活后通过灭活凝血因子Va(FVa)和ⅧA(FⅧa)而发挥抗凝作用，PC和PS这2种蛋白中的任何一种缺乏都可能导致血液高凝状态。PC缺乏是由染色体2q14.3上的PC基因突变介导的，现已知的突变有160多种，其中杂合突变最常见。PS缺乏是由于导致游离PS抗原水平和活性降低的基因突变所致，现有130多种已知突变。最近，有研究表明PC缺乏是导致RSA患者妊娠率下降的临床因素之一[13]。此外，有研究证实RSA与活化PC抵抗及PS缺乏症相关[14]。MTHFR基因突变可使MTHFR酶活性降低，血液中同型半胱氨酸水平升高，促进血管内皮氧化损伤并诱导血小板聚集从而导致血栓形成，进而对妊娠产生不良影响[15]。其中，C677T和A1298C是MTHFR基因多态性的2个重要位点，有研究发现，携带这2个突变位点的女性患RSA的风险增加[15]。但近期一项前瞻性病例对照研究显示，RSA患者MTHFRC677T和A1298C基因型分布与对照组在统计学上无显著差异[16]。PAI-1基因多态性是RSA潜在的危险因素，可导致PAI-1水平升高、纤溶系统功能发挥失常、纤维蛋白或纤维蛋白原沉积、血液呈高凝状态及血栓形成[17-18]。ANXA5在合体滋养层细胞的顶端表面高度表达形成保护性抗血栓屏障，当屏障被破坏或胎盘绒毛上ANXA5降低时导致先兆子痫和早孕丢失的发生率增加[19-20]。与正常单倍型相比，位于ANXA5基因核心启动子区域的单倍型ANXA5M2导致胎盘绒毛膜中ANXA5的表达降低，增加了胎盘介导的妊娠并发症患病率[21]。在欧洲及亚洲人群中，ANXA5M2单倍型与RSA患病风险增加显著相关[22-23]。