成骨不全症状（脆骨病）多数表现为显性遗传病，一小部分表现为隐性遗传病，其主要临床表现为骨折概率大、骨脆性增加、进行性关节畸形、牙齿发育不全、听力丧失、肌腱和韧带松弛以及脊柱侧弯等[1-2]。经研究，Martin指出该病的发病率约为万分之一，后来又有研究表明该病的发病率为6/100 000～7/100 000，今年来发病率有着明显的下降趋势[3-4]。现阶段，成骨不全（osteogenesis imperfecta，OI）绝大多数是由I型胶原蛋白的基因突变而造成其功能或结构的异常引起的，其治疗的主要手段是采用药物或外科手术进行，但是药物和手术都不能完全治愈，只能作为辅助手段缓解患者病情，但随着医疗技术的发展，相信基因治疗必将成为根治该病的主要途径[3,5]。本文旨在总结成骨不全症患者的遗传致病机制及常用的治疗方法，为防治该病提供更多的研究思路。

1 成骨不全症的临床分型

OI的临床表现较为复杂，有着明显的异质性。通过患者的影像学特征，主要是长骨易骨针、大量骨痂、头颅增大、卤门及颅缝闭合延迟等。1979年，Sillence的研究将OI分成了4类，成为现阶段OI分型的主要依据，这4类均是由于I型胶原蛋白结构基因COL1A1或COL1A2突变造成的[2]。但随着研究的深入，Glorieux分别描述了Ⅴ型和Ⅵ型成骨不全的临床特征，一共约有15种类型[5-6]。这几类OI的临床表现严重程度不同，其中可致死的是Ⅱ型，可以在围产期导致死亡，是最严重的，其次是Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型和Ⅶ型，症状最轻的是I型，基本上没有形体的变形。后续Ⅷ～XV型随着发现的先后顺序也依次被命名[7-8]。

2 成骨不全分子遗传致病机制

2.1 常染色体显性遗传突变

Ⅰ型胶原蛋白是人体多数结缔组织和骨骼的重要组成蛋白，因此其结构基因COL1A1或COL1A2突变是造成成骨不全症的主要原因。其基因突变导致I型胶原蛋白的合成减少或其空间构象异常，导致其转录翻译的前α1链或前α2链被降解，形成异常的三螺旋结构I型胶原蛋白，由于构象异常，该蛋白可以分泌到细胞外基质中，最终影响正常的胶原蛋白结构，导致骨密度降低等成骨不全症状[9-10]。

基因COL1A1或COL1A2的突变主要有译码突变、点突变、插入、缺失、重复等。程飞等人[11]的研究也证明了这一点，该研究对COL1A2新发突变的1例新生儿成骨不全症患者进行临床表型和基因变异研究，通过采集其父母的外周血DNA，采用基因检测技术进行研究，发现其错义突变来自其母亲，其父亲正常，通过遗传模式及Exomiser软件进行评测证实了COL1A2突变是造成成骨不全的原因。通常，由于终止密码子突变形成的无义突变、译码突变等，其对应的成骨不全患者的症状会相对较轻，一般属于I型，主要是由于该突变一般由无义突变等介导的mRNA降解途径识别并降解ORF（开放阅读框）中含有的终止密码子mRNA，使得经核糖体翻译之后的肽段变短，进而减少I型胶原蛋白的量，形成成骨不全症[12-15]。而当出现错义突变时，基因中的甘氨酸会被其他的氨基酸替代，这会使得胶原蛋白的空间构象发生变化，导致出现较为严重的成骨不全，一般临床上表现为Ⅱ～Ⅳ型。

2.2 常染色体隐性遗传突变

临床上隐性的成骨不全患者较少，但相关的致病基因却并不少。隐性遗传患者与Ⅰ型胶原蛋白代谢密切相关，通常涉及到胶原蛋白的异常构象和分泌、成骨细胞异常、Ca2+通道堵塞等，并且在骨头的发育生长过程中也会出现诸多异常，难以防治[16-17]。

3 成骨不全症的临床治疗

现阶段，针对成骨不全，暂时没有有效的治疗方案，较为常见的治疗方案是外用药物治疗及手术干预，但这些都只能减轻或缓解患者的症状却不能完全治愈。此外，近年来兴起的基因治疗无疑是更为有效精准的治疗方案，但该方法尚处于研究阶段，尚需在临床上得以验证。

3.1 药物治疗和外科手术

现阶段，临床上主要采用二膦酸盐类进行治疗OI，这类药物主要通过附着在矿化的骨骼表面，促进骨细胞吸收，从而使得骨质紧密，缓解病情[6,18]。但也有研究报道，针对成骨不全患者的每日疼痛、日常活动等方面，该二膦酸盐类效果并不好，而一种名为重组人生长激素（recombinant human groeth hormone，rhGH）的临床观察和实验动物中，都能明显出现骨密度更为紧密、骨骼增长更快的现象，显然对于成骨不全更为有效。但目前对这些药物的研究还不够深入，还需要进一步进行研究和实验[19-20]。总体来说，目前对药物的研究还较少，主要是因为药物并不能完全有效解决成骨不全患者的痛苦，只是一种辅助和缓解痛苦的手段。